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基于网络药理学和分子对接的半夏泻心汤治疗 [复制链接]

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摘要:目的运用网络药理学方法研究半夏泻心汤治疗慢性萎缩性胃炎(CAG)的作用机制。方法运用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)获取半夏泻心汤化合物及靶标,以口服生物利用度(OB)≥30%和类药性(DL)≥0.18为阈值进行化合物筛选,将靶标输入Uniprot获取靶标对应的基因Symbol;从人类基因数据库(GeneCard:TheHumanGeneDatabase)获取CAG疾病基因,并筛选出与半夏泻心汤靶标基因的交集基因;运用Cytoscape3.7.1软件绘制“疾病-中药-化合物-交集靶标(基因)”网络图、STRING构建蛋白互作(PPI)网络、利用分子对接技术对关键靶点和化合物的相互作用进行验证。G∶Profiler数据分析平台进行GO富集以及KEGG通路富集分析。结果通过设置OB和DL值筛选得到半夏泻心汤化合物种,在获得交集基因80个后,剔除不含交集基因(靶标)的化学成分后,最终筛得化合物种,GO富集分析后共获得符合筛选标准的条目条,其中分子功能59条、生物过程条、细胞组成43条,KEGG富集分析共获得97条。槲皮素、黄芩素、汉黄芩素、小檗碱等为半夏泻心汤的主要活性成分,STAT3、TNF、AKT1、HSP90AA1、TP53等为主要作用靶标。分子对接结果显示,筛选的化合物和核心靶点HSP90AA1、潜在靶点EGFR之间均能较好的结合,涉及氮化合物的代谢、氧化反应、细胞凋亡等生物过程,调控PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路、胃癌通路、幽门螺旋杆菌感染的上皮细胞通路。结论半夏泻心汤的主要活性成分有槲皮素、黄芩素、汉黄芩素、小檗碱,通过多靶点多通路发挥治疗慢性萎缩性胃炎作用。

慢性萎缩性胃炎(chronicatrophicgastritis,CAG)属慢性胃炎的一种,以胃黏膜萎缩变薄,黏膜腺体减少或消失并伴有肠上皮化生,固有层内多量淋巴细胞、浆细胞为特点,肠上皮化生过程中若出现异常增生,可导致胃癌的发生[1]。CorreaP等提出了肠型胃癌的发病机制,即Correa’s级联:非萎缩性胃炎→多灶萎缩性胃炎伴化生→完整的肠上皮化生→不完整的肠上皮化生→不典型性增生[2],萎缩性胃炎在10年内进展为胃癌的概率为0.8%[3],采取有效的措施阻断Correa’s级联对于预防胃癌的发生具有重要的意义[4]。

半夏泻心汤首载于张仲景所著《伤寒论》,原用于小柴胡汤证误下成痞,现常用于急慢性胃炎、幽门螺杆菌相关性胃炎、消化性溃疡等,尤其在CAG的治疗上,已有大量的循证医学证据表明半夏泻心汤具有确切的疗效,廖纬琳等[5]对半夏泻心汤治疗CAG的临床随机对照试验进行了Meta分析,结果表明与对照组相比,半夏泻心汤有效率高于对照组,并且可以改善腺体萎缩情况,促进幽门螺杆菌转阴;杨晋翔等[6]进行了相同的研究,结果表明半夏泻心汤加减方在临床和胃镜疗效上优于对照组。针对半夏泻心汤治疗CAG的宏观临床疗效研究已较为全面,但目前对其药理学研究大多局限于某一靶点或某一通路的调节,与中医方剂多靶点多通路的调节机制不符,故本研究拟运用网络药理学的方法对其作用机制进行全面的研究,为后续研究的开展提供依据。

1 资料与方法

1.1 半夏泻心汤化合物与靶标获取

运用中药系统药理学数据库和分析平台(TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform,TCMSP,

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